จาก Timeline ที่ทราบกัน
Ancester ของ Anesthesia ที่เราใช้กันอยู่ในปัจจุบัน คือ Cocaine
(ถ้าไม่นับก่อนหน้านั้น Ether ที่เป็นชนิด inhalation โดย Dr.William Thomas Green Morton ใช้ถอนฟันคนไข้เป็นครั้งแรกในปี พ.ศ. 2389 (ปลายสมัยรัชกาลที่ 3))
ผู้ที่นำโคเคนมาใช้ในรูปแบบ LA ทางการฉีด subcutaneous (ต่อมาได้พัฒนาเป็น neuro-regional anesthesia โดยแพทย์คนเดียวกัน) คือ Dr.William Stewart Halsted (The father of American surgery ผู้คิดค้น Halsted opeation (for Rx inguinal hernia), ปรับปรุงเทคนิค Thyroidectomy, Redical mastectomy etc.) ในปี ค.ศ.1884 (พ.ศ. 2427 ช่วงต้นรัชกาลที่ 5)
แต่เส้นทางของโคเคนในทางการแพทย์ ก็ดูเหมือนจะเข้าสาย off road กันตั้งแต่เริ่มต้นเลยทีเดียว เพราะจากการทดลองด้วยตนเองทำให้ Dr.Hasted และทีม เสพติดจนต้องเข้ารับการบำบัด addicted ช่วงปี ค.ศ.1886-1887 และสร้างปัญหาในวิชาชีพของท่านมากในเวลาต่อมา
LA ถูกแบ่งได้เป็นหลายแบบ ที่เราคุ้นเคยคือ ใช้ functional group ในสูตรโครงสร้างทางเคมีเป็นตัว classify
มีโซ่ข้อกลางเป็นตัวยึด ส่วนที่ชอบไขมัน กับ ส่วนที่ชอบน้ำเข้าด้วยกัน
มีคำที่ต้องทำความเข้าใจสำหรับสูตรโครงสร้างของ LA ได้แก่ Amino, Ester, Amide และ Amine
ตารางแสดงชื่อเรียกของ functional group ที่เจอได้บ่อย
เราเรียก LA ว่า Amino esters และ Amino amides เพราะ functional group ที่เกิดจาก Carboxylic group และ Amine group ยึดเข้าด้วยกัน ทำให้ LA เป็น Amino compounds
จากรูป -COOH + -NH-R —> peptide bond
ถ้ามองย้อนกลับไปที่สูตรโครงสร้างของ LA จะพบ peptide bond ที่ Intermediate chain จับกับ Hydrophillic part
ดังนั้น LA จึงจัดเป็น Amino compound เพราะมี -CO-NH- เป็นหนึ่งใน function group
ทบทวน functional group ที่สำคัญ
ทีนี้มาที่คำว่า Amine ดังรูป
จะพบว่า Amine ก็คือ การแทนที่ NH3 ด้วยหมู่ R
ถ้าแทนที่ -H ทั้ง 3 แขนของ N ก็จะกลายเป็น Tertiary amine ซึ่งทำหน้าที่ Hydrophillic part ของ LA นั่นเอง
LA ในรูป injectable ทุกตัว (ไม่ว่าจะเป็น Amino esters หรือ Amino amide) เป็น Tertiary amine ทั้งหมด (ยกเว้น Prilocaine และ Hexylcaine จะเป็น Secondary amine)
ส่วน Benzocaine ไม่มี Hydrophillic part ละลายน้ำได้แย่ จึงไม่เหมาะใน form inject แต่ใช้ในรูป Topical ได้ดีมาก (ถ้าเทียบกันในระหว่าง LA ทุกตัว Benzocaine ถือเป็นยาที่เกี่ยวข้องกับวงการยาเสพติดมากที่สุด เพราะ Cocaine บริสุทธิ์ราคาแพงมาก จึงมีการใช้ยาอีกชนิดปนเข้าไป เรียกยานี้ว่า ยาตัด ( Cutting drug) ซึ่ง Benzocaine จะเป็น Cutting drug ของ pure Cocaine ใน ratio 10:1 เพื่อลด cost ของยาเสพติด) เรียกยาเสพติดแบบผสมนี้ว่า Street Cocaine
Benzocaine จึงเป็น LA ที่ไม่มี Amine group คือเป็น -CH2- แล้วต่อกับ -H เลย –> -CH3 จึงจัดเป็น Ester ไม่ใช่ Amino ester
paper แสดงความใกล้ชิดของ Benzocaine และ Cocaine ในยาเสพติดที่นิยมใช้กันชนิดหนึ่ง คือ Crack Cocaine (หรือ Street Cocaine แต่แน่นอน ถึงจะใกล้ชิดปนเปกันเพียงใด แต่ metabolites ของทั้ง 2 ตัวจะแตกต่างกัน ไม่สับสนซึ่งกันและกัน สามารถแยกได้จากการตรวจ lab ว่าเสพ Benzocaine หรือ Cocaine หรือเสพทั้งคู่)
นอกจาก Benzocaine จะเป็นยาชา topical และ สิ่งเจือในยาเสพติด ก็ยังมีการนำมาใช้กับ condom บางรุ่นด้วย ขนาดที่ใช้คือ 5% w/w
อันนี้อย่าหาว่า สอนหนังสือสังฆราชนะครับ แต่เผื่อ “ยังเข้าใจไม่ตรงกัน”
Benzocaine ที่ใช้จะอยู่เฉพาะ internal surface และไม่ได้ coat ทั้งพื้นผิวทรงกระบอก แต่จะทำให้เกิดการชาเฉพาะบริเวณส่วนที่เหนือ Corona glandis เท่านั้น
สรุปความสัมพันธ์ของ LA ทุกตัว จะเป็น Amino compounds ที่มี Amine group ประกอบเป็น peptide bond ในโมเลกุล (ยกเว้น Benzocaine)
ส่วน Amide คือ R-CO-NH2
สิ่งที่คล้ายกับ Amine คือ มันมี R- แทนที่ H เป็น Primary, Secondary และ Tertiary ได้เหมือนกัน แต่ Amide ไม่มีความสัมพันธ์กับ Amino compound และ Amine group
Amide จึงแบ่งได้เป็น 3 ประเภท
จากตารางเดิม ถ้าเราพิจารณาเฉพาะ LA ในกลุ่ม Amino amides จะพบว่า ทุกตัวเป็น Secondary Amide
และเพราะ Common name ของยาชา จะลงท้ายด้วยคำว่า -caine (เป็น suffix) จึงเกิดความสับสนสำหรับคนทั่วไปในระดับหนึ่ง
ผมขอยกตัวอย่างบทความนี้
http://pubsapp.acs.org/cen/science/87/8726sci3.html?
คือ ผู้เขียนบทความแยกไม่ออกระหว่างสาร metabolites ของยาที่ลงท้ายด้วย suffix -caine จึงคิดว่า น่าจะออกมาคล้ายกันกับ Cocaine
ถ้าเราลองมาดูตาราง Drug names and possible identification
คำว่า -เคน (-caine) ทำให้คนทั่วไปไม่สามารถแยกความแตกต่างของยาได้
ความสับสนระหว่างชื่อยาชา ไม่เฉพาะแต่ในกลุ่ม Amino esters แม้แต่ในกลุ่ม Amino amides (ซึ่งห่างไกลจากบรรพบุรุษ Cocaine ของมันมาก) กับ Cocaine จึงพบได้จนถึงปัจจุบัน
อารมณ์ประมาณ ถ้าไปพบหมอฟันแล้วโดนฉีด Lidocaine หรือ ป้าย Benzocaine topical แล้วไปตรวจ urine วันรุ่งขึ้น อาจเจอสารเสพติดเหมือนคนเสพ Cocaine ได้
ในความเห็นของผม ถ้าคนทั่วไป อ่านชื่อยาจาก Common name อาจจะสับสนในความคล้ายกันของยาชาที่ลงท้ายด้วยคำเดียวกัน แต่ที่จริง ถ้าหาชื่อยาจาก ชื่อ IUPAC (International Union of Pure and Applied Chemistry) ก็จะไม่สับสนเลยครับ เพราะชื่อยาแตกต่างกันมาก โอกาสที่สารตั้งต้นที่มีชื่อต่างกัน ไปมีสาร metabolites ตัวเดียวกัน นั้นยากมาก
ยกตัวอย่าง Common name กับ IUPAC name ของ Cocaine, Benzocaine, Lidocaine
ในครั้งแรกที่มีการใช้ Cocaine ในรูป injectable ของ Dr. Hasted ใช้ความเข้มข้น 4% Cocaine HCl
( LA ที่ใช้ inject จะถูกเตรียมให้อยู่ในรูป Salt เพราะ ด้วยตัวของมันเอง การละลายน้ำจะไม่ดี คือค่า pKa จะมีค่า 7.5-10 (Cocaine มี pKa = 8.6) และความที่ LA เป็น เบสอ่อน จึงนำมาทำปฏิกิริยากับกรดเกลือ (HCl) ทำให้เกิด form ของ LA salts
จึงเรียก LA ที่พร้อมฉีดด้วย ชื่อยาแล้วตามท้ายด้วย HCl เช่น Cocaine HCl, Lidocaine HCl, Articaine HCl etc. ซึ่ง stable form ของเกลือที่ได้จะละลายในน้ำเกลือ เพื่อปรับ pH ให้ใกล้เคียง Isotonic solution อีกที อันนี้ละเรื่องกับการผสมเข้ามาของ vasopressor ที่ทำให้ต้อง acidified ขอละเอาไว้ก่อนนะครับ)
ลักษณเฉพาะที่เป็น Unique ของ Cocaine คือ เป็น LA เพียงตัวเดียวที่มีฤทธิ์ Vasoconstriction ผ่านกลไกการยับยั้งการ uptake ของ Catecholamines บริเวณ tissue binding sites ทำให้เกิดการคั่งของ free norepinephrine ไป activate α- receptor ทำให้ smooth muscle ของ blood vessels contract —> vasoconstriction
ในทางทันตกรรม ผมเข้าใจว่า เราเลิกใช้ 4% Cocaine HCl ใน injectable form ไปนานแล้ว ทั้งเหตุผลเรื่องการครอบครอง Narcotic drug ทางกฎหมาย, ราคาที่แพงมาก ตลอดจนผลข้างเคียงทั้งจากการติดยา, อันตรายของ action โดยตรง ตลอดจน side effect ของ metabolites ที่เกิดขึ้น
เพราะปัจจุบัน เรามียาชาใน form ฉีด ที่ดีกว่า Cocaine HCl
แต่จากการสืบค้นกลับทำให้ต้องแปลกใจ ในการกลับมาของมัน ในรูป Topical ตลอดจนส่วนประกอบของยาที่ใช้ และ indication ของการใช้
Cocaine HCl กลับฟื้นคืนชีพในวงการยาชามาเมื่อ 40 กว่าปีที่แล้วนี้เอง
ในชื่อ Trade name ของ Compound drug ที่มีส่วนผสมของ Cocaine ถูกนำกลับมาใช้อีกครั้งในช่วง ค.ศ. 1980 (พ.ศ. 2523) ในชื่อ TAC
TAC คือชื่อที่เกิดจาก letter แรกของยา 3 ตัวที่ประกอบกันเป็นยาตัวเดียว ดังนี้
T = Tetracaine 0.5% w/v ( 5mg/ml)
A = Adrenaline 1:2000 ( 0.5 mg/ml) (0.05% w/v)
C = Cocaine 11.8% w/v ( 118 mg/ml)
(วิธีคิด % w/v คือ 10 mg/ml = 1% w/v)
บอกตามตรงว่า ในครั้งแรกที่ผมเห็นส่วนประกอบของ TAC แล้วรู้สึกงงมากครับ ที่มียาชาในโลกซึ่งเกิดจาก LA ชนิด Amino esters 2 ตัว โดยตัวนึงคือ Tetracaine เป็นตัวที่มี duration ยาวนานมาก ส่วนอีกตัว Cocaine ด้วยตัวมันเองเป็น Vasoconstrictor ที่แรง แล้วยัง + กับ Catecholamine ที่เป็น Vasoconstrictor อีกตัวใน conc ที่สูงมากกว่า cartridge ที่เราใช้ในปัจจุบัน 50-100 เท่า (conc epinephrine 1:100,000 และ 1:200,000 = 0.001% และ 0.0005% w/v ตามลำดับ)
indication ของ TAC คือ ใช้เป็น topical LA เพื่อทำให้ชาแทนการฉีดด้วย Lidocaine 2% with epinephrine 1:100,000 ครับ ในงาน repair skin ที่เป็น minor laceration
preparation ของ TAC จะอยู่ใน solution ที่มี NSS เป็นตัวทำละลาย
ใช้กับ Pt กลุ่มไหน?
คำตอบคือ ใช้ทุกกลุ่มอายุ และส่วนใหญ่ใช้กันในเด็กครับ อายุตั้งแต่ 1 ปี up
paper ที่เกี่ยวกับ TAC ที่สืบค้นได้จะย้อนกลับไปที่ปี ค.ศ. 1980 ( พ.ศ. 2523 คือก่อนฉลองสมโภชกรุงรัตนโกสินทร์ 200 ปี แค่ 2 ปี)
Dr.Gary J. Pryor เป็นแพทย์ที่ Medigan Army Medical Center เมือง Tacoma รัฐ Washington และ เป็นคนคิด TAC เป็นครั้งแรกของโลก
รูป Medigan AMC ต้นกำเนิด TAC ครับ เป็น รพ.ทหารที่สวยมาก
แสดง paper ของ Dr.Pryor พิมพ์ใน Annals of Emergency Medicine ปี ค.ศ. 1980
คือ เทียบระหว่าง TAC กับยาชาแบบฉีดที่ใช้ Lidocaine กันเลย ในงานเย็บแผล
การศึกษาของ Dr.Pryor เป็นการเปรียบเทียบประสิทธภาพของยาชา TAC เทียบกับยาชาชนิดฉีด Lidocaine 1% with epinephrine 1: 100,000 (0.001% w/v) กับผู้ป่วยเด็ก อายุ 1 ปีขี้นไป ที่เข้ามารักษาแผลในแผนกฉุกเฉิน ช่วง ตุลาคม-ธันวาคม ค.ศ.1979 จำนวน 158 คน โดยแบ่งจำนวนผู้ป่วยอย่างละครึ่ง คือ ครึ่งนึงใช้ TAC ทำให้ชาก่อน suture ส่วนอีกครึ่งใช้ Lidocaine 1% with epinephrine 1: 100,000 ฉีด SubQ ก่อน suture wound
ผลพบว่า
1.Anesthetic efficacy ของยาชาทั้ง 2 ตัว ไม่ต่างกัน
2. TAC ทำให้ suture เสร็จเร็วกว่า แต่ไม่ sign
3. ในเด็กเล็ก และเด็กวัยรุ่น ให้ความร่วมมือต่อการใช้ TAC มากกว่า (คือพวกกลัวเข็ม) แต่ในกลุ่มอายุมากกว่า 17 ปี ไม่แตกต่าง
ผู้ปกครองก็ให้ความพึงพอใจต่อการใช้ TAC มากกว่า
4. Wound complication ของกลุ่มที่ใช้ TAC เกิดน้อยกว่าแต่ไม่ sign.
ปกติในช่วงนั้นการใช้ Topical LA repair minor laceration จะใช้สำหรับการฉีกขาดสำหรับ mucosal surface ถ้าจะใช้กับ skin ต้องทำ local infiltrate, nerve blocks, regional blocks เท่านั้น (เพราะ skin มี barrier ต่อยาชาในรูป topical มากกว่า mucosa)
แต่ที่ Madigan AMC พบว่า สามารถนำ TAC มาใช้แทน LA แบบฉีดในการซ่อมแผลที่ skin ในเด็กเล็กที่ไม่ค่อย coop ต่อเข็มฉีดยาได้ (ใน paper Dr.Pryor ใช้คำว่า ใช้ TAC มาหลายปีก่อนหน้านี้ แสดงว่าใช้ก่อนหน้าปี ค.ศ. 1979)
การใช้ TAC ใน paper ใช้ในรูปสารละลายที่ชุบ gauze ขนาด 2″วางทาบบริเวณแผลโดยเพิ่มขนาดความยาว gauze ตามความยาวแผล วางไว้ประมาณ 10 นาที จึงเริ่ม suture
ข้อเด่นของการ topical คือ Wound margin ไม่ distort (เพราะไม่มีการบวมจากปริมาตรของยาชา)
ข้อเสียคือ ต้องระวังเรื่อง dose ของยาในแต่ละ ml ที่ให้หยดลงใน gauze มาก และ (contra)indication ของ Dr.Pryor คือ ไม่ใช้ TAC สำหรับการ suture ที่ mucosa และ ที่ skin บริเวณ ear, digits , penis (เพราะส่วนประกอบของยาที่โคตะระ Vasoconstrict และการ absorb ยาได้มากเกินไปสำหรับ mucosa ในตอนนั้นมีตัวเลขว่า Cocaine 20 mg ที่ apply mucosal surface เกิด toxic ถึงตายได้)
Cocaine 20 mg คือ TAC 0.16 ml ( 20/118 mg x (ml/mg) ~ TAC 2 หยด
ตอนท้ายของ paper ทำให้เราทราบชื่อ เภสัชกร ร.ท.Joseph High เป็นผู้ปรุงยา TAC ร่มกับ Dr.Pryor
จะเห็นว่า paper ให้มุมมองที่ดีต่อ TAC มาก จนทำให้ยิ่งเกิดการใช้ในวงกว้าง ทำให้หลังจากนั้นอีก 10 ปีต่อมา จึงต้องมีคนมาเบรค
ปี ค.ศ. 1989 Dr.Gary A. Tipton ได้ทำการ survey รพ.ที่ใช้ TAC เพื่อดู indication ในแต่ละแห่ง และรายงานเคสที่เกิดข้อผิดพลาดอย่างรุนแรงใน Pt เด็ก ที่ใช้ TAC ในรพ.ของตนเอง
ในเคส report เป็นการใช้ TAC เพื่อ suture แผลที่เพดานปากในเด็ก อายุ 6 เดือน นน. 7.2 กก.
เป็นแผล puncture ที่เกิดจากการเล่น toy บริเวณ midline ของ hard palate
(ข้อสังเกตคือ เป็นการใช้ใน ข้อห้ามใช้ของ Dr.Pryor ทั้งบริเวณที่เป็น mucosa และอายุ Pt)
ก่อนการ suture ใช้ gauze ชุบ TAC 2 ml แล้ววางทับเหนือ puncture site เลย เพื่อ stop bleed วางไว้ 10 นาที หลังจากนั้น สิ่งที่เกิดตามมาคือ Acute Cocaine overdose
ผล Lab
โชคยังดีเด็ก admit อยู่ 3 วัน จนอาการปกติแล้วจึง discharge
ส่วนตารางนี้แสดงผลการ survey รพ.ในรัฐ Virginia ของ Dr.Tipton เรื่องการใช้ TAC
พบว่า มี indication การใช้หลากหลายมาก เช่น
– 45% ให้ใช้ TAC กับ mucosal surface ได้
– เวลาที่ใช้ apply TAC ก็ยังแตกต่าง เช่น รพ. 28% กำหนดเวลาที่แน่นอน, บางที่ใช้น้อยกว่า 10 นาที แต่อีกหลายที่ให้ apply มากกว่า 10 นาที
ปัญหาของการขาดมาตรฐานที่แน่นอนในการใช้งาน TAC ทำให้เกิดปัญหา local anesthesia systemic toxicity (LAST) จากการใช้ที่ mucosa ที่ absorption ได้อย่างมากและเร็ว ทั้งจาก CNS toxic จากยาที่มี Cocaine และ Tetracaine ในส่วนผสม (คือ ปนเปกันมั่วไปหมด ไม่รู้ผลจากยาตัวไหน เนื่องจากเป็น compound drug และ Amino esters ทั้งคู่ คือถ้าแพ้ จะแยกไม่ออก) นอกจากนั้นยังมีความเป็นพิษของ epinephrine และผลทางอ้อมของการเพิ่มปริมาณ norepinephrine จากการ block reuptake ของ Cocaine ที่บดบังสาเหตุกัน
สิ่งที่เกิดขึ้นทำให้เกิด significant morbidity จากจุดเริ่มต้นที่ minor surgery ของการพยายาม suture wound เท่านั้น ซึ่งชั่งน้ำหนักแล้ว ไม่คุ้มค่ากันมากๆ
ข้อสังเกตของ Dr.Tipton คือ
1. Tetracaine และ Cocaine มี systemic toxic มาก
2. Systemic absorption ของ Topical LA ไปไกลกว่า peripheral nerve ending โดยเฉพาะถ้าใช้กับ mucous membrane มีผลไปถึง CVS และ CNS จึงต้องประเมินศักยภาพในการให้ supplement O2, endotracheal intubation, ventilation, IV Diazepam (ในการแก้ไข LA-induced seizure)
3.ถึงแม้ TAC จะทำให้ Pt coop มากกว่า และไม่ต้องใช้ skill ของ Staff ในการทำ nerve blocks แต่การควบคุมขนาดยาที่ให้นั้นทำได้ยากมาก โดยเฉพาะเด็กที่มีน้ำหนักตัวน้อย และการบดบังอาการ LA toxic ในช่วงแรกกับการตื่นกลัวจาก trauma ที่เพิ่งได้รับ
4. ผลจาก survey ที่ได้ จะพบว่า ยังไม่มี standard ที่แน่นอนสำหรับการใช้ ทั้งที่ใช้สูตรของ TAC ตัวเดียวกัน ปริมาณที่ใช้พบได้ตั้งแต่ 3-10 ml และขนาดยายังไม่ขึ้นกับ age หรือ body weight แต่กลับไปขึ้นกับขนาดความยาวของแผล (แผลยิ่งยาว ขนาด gauze ที่ชุบ TAC ก็ยาวขึ้นตาม)
Pt เด็กใน case report ได้รับ TAC 2 ml นั่นคือ ได้รับ tetracaine 10 mg และ Cocaine 236 mg ( ในตอนนั้น max topical mucosa dose ใน adult คือ 80 mg และ 200 mg ตามลำดับ)
Dr.Tipton ลงท้ายไว้ตรงนี้ แต่น่าเสียดายว่า Further research ของ TAC หาได้ยากมาก จะเรียกว่า แทบจะไม่มีใครทำอีกแล้วครับ เพราะเรามียาที่ efficacy ดีกว่า safe กว่า และราคาถูกกว่า มาแทนที่ TAC นั่นเอง
ในเวลาต่อมา Topical LA ตัวที่พัฒนาขึ้นมาแทน TAC คือ LET ครับ
LET คือ Lidocaine 4%, Epinephrine 0.1%, Tetracaine 0.5%
นั่นคือ ดึง Cocaine 11.8% ออก แล้วแทนที่ด้วย Lidocaine 4%
indication ของ LET ยังเหมือนกับ TAC คือ ใช้กับ skin และห้ามใช้กับ mucosa และบริเวณ Distal arteries (ear, digits, penis)
เมื่อเรานำ Lidocaine มาใช้ใน form topical จะต้องใช้ conc ที่มากว่า form injection เพราะกลไกเดียวที่ยาจะผ่านไปได้คือ ใช้การแพร่ (diffusion) เท่านั้น
ความจริงนอกจาก Lidocaine เราสามารถนำตัวอื่นมา topical ก็ได้ครับ ไม่ว่าจะเป็น Articaine, Mepivacaine, Procaine etc.) แต่จะพบว่า มันต้องใช้ conc ที่สูงมาก สูงจนถึงขนาดว่าถ้าใช้ topical บริเวณ mucous membrane ก็อาจเกิด Systemic toxic ได้ในระดับที่เท่าๆ กับ inject
(คือ LA ทุกตัวถือเป็น Vasodilate ทั้งหมด ยกเว้น Cocaine เวลา apply topical จึงมีโอกาสดูดซึมเข้าในระบบได้มาก)
จากตารางจะเห็นว่า มีเพียง Lidocaine กับ Tetracaine ที่ผ่าน (conc ใกล้เคียง form ฉีด) สำหรับนำมาใช้ใน form topical (สังเกตตารางนี้ ไม่นับ Benzocaine เพราะมัน Born to be topical LA เท่านั้น)
แล้ว Topical ที่ใช้กับ mucous membrane โดยเฉพาะ และยังใช้ในทางทันตกรรม ในปัจจุบัน คือ ตัวไหน? (ต้องย้ำว่า การใช้ Topical LA ในที่นี้ ไม่ได้หมายถึง เฉพาะการทาให้ลด pain ก่อน inject LA นะครับ แต่ไปไกลกว่านั้น คือ มีฤทธิ์ใช้แทนยาชาแบบฉีดได้เลย topical แล้ว ไม่ต้อง inject ต่ออีกที แต่ operation ได้เลยครับ)
คำตอบคือ Topical ตัวนั้นก็คือ TAC นั่นแหละครับ
แต่เปลี่ยนสูตรยาใหม่เป็น Lidocaine 20%, Tetracaine 4%, Phenylephrine 2% + Gel
สูตรนี้เปลี่ยนชื่อจาก TAC —> TAC 20 percent Alternate
เอา Cocaine และ Adrenaline ออก
ใช้ Lidocaine ความเข้มข้นสูงมาก และ Vasoconstrictor ที่มีฤทธิ์น้อยกว่า epineph แทน
Phenylephrine 2% ที่ใส่มาคือ Vasoconstrictor ที่มีฤทธิ์เบาๆ (Potency~ 5% ของ epinephrine และออกฤทธิ์เด่นที่ α -receptor (95%) โดยแทบไม่มีผลต่อ β เลย (max dose ในคนปกติ 4 mg/visit, ถ้ามี CVS ได้ 1.5 mg/visit)
มาดูการนำ TAC 20% Alternate มาใช้งาน
งานฝัง implant anchorage (TADs: Temporary Anchorage Device) ในรูปคือ ฝังตำแหน่ง #34
งาน Gingivectomy ในรูปคือ ใช้ Laser surgery ก่อน prep veneer
ถึงแม้ TAC 20% Alternate จะไม่มี Cocaine ในสูตรแล้ว แต่ยังมีส่วนผสม Tetracaine ที่เป็น Amino ester type จึงมีการคิดสูตร Topical LA ที่มีเฉพาะ Amide type
ตัวนั้นคือ EMLA (Eutectic Mixture of Local Anesthetics)
สูตรคือ ดึง Tetracaine ออก แล้วแทนที่ด้วย Prilocaine
เป็น Lidocaine 2.5%, Prilocaine 2.5% (Lidocaine: Prilocaine = 1:1 by weight)
ในตอนแรก EMLA ถูกคิดมาเพื่อใช้กับ intact skin (ไม่ใช่ laceration skin เพียงอย่างเดียว เหมือน Topical LA ตัวก่อนหน้านั้น) นอกจากนั้นยังใช้ในงาน ฝังเข็ม, ก่อนใช้ needle, circumcision, leg ulcer debridement, งาน Gyne
เนื่องจาก intact skin เป็น barrier ที่ดีมาก การใช้ EMLA จึงต้อง apply ยา 1 ชม. before operation
และเนื่องจาก มี Prilocaine เป็นส่วนผสม จึงเป็น contra สำหรับ Pt Methemoglobinemia (ทั้ง congen และ idiopathic)
แม้จะไม่มีข้อบ่งชี้ให้นำมาใช้กับ mucous memb แต่ก็มีคนทดลองนำมาใช้อีกตามฟอร์ม โดยเฉพาะในงาน Pedo ครับ มีตั้งแต่ถอน Prolong retention ไปจนถึงงาน Pulp Tx
นอกจาก EMLA ก็ยังมี Oraqix ของ Densply ที่ใช้สูตรเดียวกันกับ EMLA คือ Lidocaine 2.5% + Prilocaine 2.5%
Oraqix คิดขึ้นมาเพื่อใช้ apply Gingival sulcus ก่อนทำ Sc & RP
หลังจาก EMLA และ Oraqix ก็มีการปรับสูตรยาเป็นตัวใหม่ในชื่อ Profound

Profound ใช้ 10% Lidocaine, 10% Prilocaine และ 4% Tetracaine (เอา Amino ester กลับเข้ามา) ข้อบ่งใช้คือ Soft tissue laser surgery
จากนั้นจึงพัฒนามาเป็น improve version ของ Profound คือ Profound PET
Profound PET ใช้สูตร active ingredient เหมือน Profound ทุกอย่าง เพียงแต่เพิ่ม Phenylephrine 2% + methycellulose (เพื่อเพิ่ม viscosity)
จบในส่วนการพัฒนา Topical LA แล้วขอย้อนกลับไปที่ TAC
อาจมีคำถามแปลกๆ หรือข้อสงสัย เช่น
สมมติถ้าเราใช้ TAC ตัว original (ที่ไม่ใช่ TAC 20 Percent Alternate ในปัจจุบัน) กับ Pt ของเราจะมีปัญหาอะไรมั๊ย? ถ้ามีการตรวจหาสารเสพติดในอีก 24 ชม.ต่อมา หลังจากทำฟันไปแล้ว
คำตอบคือ มีปัญหาแน่นอนครับ
paper ของ Annals of Emergency Medicine ปี ค.ศ. 1990
พบว่า แม้ใช้ TAC เพียง 2 ml ชุบ cotton ball แล้วกดบริเวณเนื้อเยื่อแผลให้ชาก่อน suture ก็ทำให้ตรวจพบสาร metabolite ของ Cocaine คือ benzoylecgonine โดยการตรวจ urine ด้วยวิธี Enzyme immunoassay ที่ cut-off point 300 ng/ml (แล้วจึง confirm ด้วยวิธี Gas chromatography, Mass spectrometry ซึ่งมี specificity สูงกว่า ที่ cut-off point ที่ต่ำกว่า) ได้ถึง 2 วันหลังจากนั้น
จากตารางแสดง ปริมาณ Benzoylecgonine ที่ตรวจพบใน urine วันแรกหลังทำ เทียบกับ วันที่ 2 หลังทำ ใน Pt ทั้งหมดที่ศึกษา
จึงเป็นที่มาของคำแนะนำ โอกาสตรวจพบ Cocaine metabolite ภายใน 48 ชม หลังใช้ TAC ปริมาณเพียงเล็กน้อยเท่านั้น คือ ถ้าคนไข้จะตรวจร่างกายเพื่อหาสารเสพติด ควรให้พ้น 48 ชม. นี้ไปก่อน
แต่ถ้าให้ save จริงๆ Dr.Michael Altieri บอกว่าแม้จะมีคำแนะนำที่ 48 ชม. แต่สำหรับแผนก Emer ของรพ. ที่เขาทำงานอยู่ให้ delay การตรวจไปถึง 72 ชม. ไปเลยครับ
สุดท้ายนี้ ขอสรุป เฉพาะ Cocaine HCl จากหนังสือ Handbook of LA ของท่านอาจารย์ Stanley F. Malamed ไว้ดังนี้
(บทความเรื่องนี้ใช้หนังสือของท่านอาจารย์ Malamed เป็นหลักครับ อาจารย์ใจดีมาก ให้ load ใน Play Books มาอ่านได้ฟรีในบทพื้นฐานครับ)
1. Cocaine hydrocloride ชื่อทางเคมี คือ Benzoylmethylecgonine hydrochloride ในธรรมชาติเป็นผลึกสีขาว ละลายน้ำได้ดีมาก
2.ปัจจุบัน ถ้าจะใช้ในยาชาจะมีใน form topical เท่านั้น เพราะเรามียาฉีดตัวอื่นที่ efficacy, potency ดีกว่า เป็นพิษน้อยกว่า ราคาถูกกว่า และไม่ต้องกังวลเรื่องกฎหมายการครอบครองสารเสพติด (Cocaine เป็นยาเสพติดประเภทที่ 2 ตาม พรบ.ยาเสพติดให้โทษ พ.ศ. 2522)
3. เป็น Amino ester type
ความเข้มข้นที่ใช้ 2-10% การนำมาใช้กับ Oral mucosa ใช้ที่ conc max สุดที่ 4% (แต่ปัญหา Extreme abuse potential ทำให้ไม่แนะนำการนำมาใช้ทางทันตกรรม)
การเตรียมให้อยู่ในขวดในรูปสารละลายจะหมดอายุเร็วมาก
4. Onset เร็วมาก คือ 1 นาที
5. Duration ของการชานาน 2 ชม.
6. Absorb เร็ว แต่ Eliminate ช้ามาก (Half-life = 42 นาที)
7. metabolite ได้ทั้ง Plasma และ Liver
8. ถ้าตรวจ Urine นอกจากจะพบ metabolite ได้แล้วยังพบ Cocaine ที่ไม่ถูกเปลี่ยนรูปได้ด้วย
9. ด้วยความที่เป็น LA ตัวเดียวที่มีฤทธิ์ Vasoconstrictor อยู่แล้ว (กลไกเพิ่ม endogenous norepinephrine และ epineph) การเพิ่ม Vasopressin เข้าไปในสูตรยาจึงเป็นสิ่งเกินความจำเป็น และอันตรายจาก Dysrhythimia
10. Cocaine ทำให้เกิด psycho dependence และ tolerance
11. เนื่องจาก route ที่ให้ทาง Topical การควบคุม dose จึงยากมาก ทำให้เกิดเหตุการณ์ Overdose บ่อย
12. อาการทางคลินิกของ mild overdose คือ euphoria, excite, restless, tremor
13. ถ้า acute overdose จะเริ่มมี CVS (HP, tachycardia, tachypnia), GI, Vision แล้วตามด้วยกด CNS,CVS และ Respi
จึงขอจบ Hardcord ย.ยาชา ไว้เพียงเท่านี้ครับ
Ref:
1. https://play.google.com/store/books/details/Stanley_F_Malamed_Handbook_of_Local_Anesthesia_E_B?id=3MfsAwAAQBAJ
2. https://en.m.wikipedia.org/wiki/William_T._G._Morton
3. https://en.m.wikipedia.org/wiki/William_Stewart_Halsted
4. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1568334/
5. http://elsd.ssru.ac.th/chonthicha_ge/pluginfile.php/124/course/summary/Or.Chem.แผนการจัดการเรียนรู้ที่%209.pdf
6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1568334/
7. https://www.durex.co.th/products/condoms/durex-performa/
8. https://www.customcondomsfactory.com/benzocaine-condoms-some-drawbacks/
9. http://pubsapp.acs.org/cen/science/87/8726sci3.html?
10. https://druginfo.nlm.nih.gov/drugportal/jsp/drugportal/DrugNameGenericStems.jsp
11. https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov
12. https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0196064480802277
13. https://www.healthcareitnews.com/news/madigan-army-medical-center-focusing-security-patient-safety-cerner-rollout
14. https://insights.ovid.com/article/00007611-198911000-00004
15. https://jada.ada.org/article/S0002-8177(14)63217-7/fulltext
16. https://www.bronskyorthodontics.com/appliances/fixed/temporary-anchorage-devices-tads/
17. https://edgepharma.com/products/dentistry/profound-gel/
18. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2184707/
Dentdiary 